banner

La estructura del transportador de la serotonina podría ser la clave en el descubrimiento de nuevas terapias contra la depresión

 

Los expertos en el diseño de fármacos llevan mucho tiempo sintetizando compuestos antidepresivos capaces de interferir con el transportador de la serotonina en humanos, o SERT por sus siglas en inglés. Sin embargo, la mayoría del conocimiento que tienen los científicos acerca de la estructura de SERT proviene de estudios de proteínas similares de otras especies, como el transportador de leucina en bacterias o el transportador de dopamina en la mosca de la fruta.

 

Recientemente, se ha resuelto la estructura del SERT, un hito que podría ayudar a mejorar la síntesis de antidepresivos. Eric Gouaux, Jonathan A. Coleman y Evan M. Green de la Health & Science University en Oregón, EE.UU., presentaron las estructuras cristalinas del SERT humano enlazado a los antidepresivos (S)-citalopram (comercializado como Lexapro) o paroxetina (Paxil) (Nature 2016, DOI: 10.1038/nature17629). Éstas son las primeras estructuras cristalinas de transportadores de neurotransmisores humanos.

 

09415-notw2-serotonin-700

En este fragmento de la estructura del transportador de serotonina humano, el (S)-citalopram forma enlaces tanto con el sitio de unión central como con el alostérico.
Nature

 

En el interior del cuerpo humano, el SERT está situado en la membrana de las neuronas que forman parte de la unión entre células nerviosas o sinapsis. Su función es eliminar el exceso de serotonina —un neurotransmisor asociado al sentimiento de felicidad— de la sinapsis y llevarla de nuevo al interior de la neurona. Sin embargo, al bloquear el SERT con un antidepresivo, la serotonina permanece en la sinapsis, y continúa ejerciendo la sensación de bienestar.

 

Para dilucidar la estructura de SERT, el equipo de Oregón tuvo que encontrar primero la manera de cristalizar el transportador. “El transportador humano es increíblemente inestable una vez extraído de la membrana” apunta Gouaux. “La clave en este estudio fue descubrir que podíamos incorporar mutaciones en algunas partes del transportador y así poder incrementar su estabilidad térmica drásticamente” manteniendo a la vez el enlace antidepresivo-SERT, añade. El equipo fue capaz de cristalizar una forma del SERT con tres mutaciones, aunque esta forma del transportador no es activa.

 

Las estructuras resueltas por los investigadores a partir del transportador inactivo no sólo señalaban la localización del principal sitio de unión, sino que también ubicaban un sitio de unión secundario alostérico que, al ser ocupado, bloquea la liberación del antidepresivo del sitio principal. En el complejo con citalopram (ver imagen), el antidepresivo formaba enlaces tanto con el sitio de unión central como con el alostérico. Algo en lo que difiere la paroxetina, que sólo presentaba actividad alostérica débil, y no se unía al sitio secundario.

 

Las estructuras muestran que los antidepresivos funcionan ocupando el sitio de unión de la serotonina e impiden que el transportador cambie de una conformación a otra. Por así decirlo, el antidepresivo actúa como “una cuña en una puerta”, dice Gouaux. “Bloquea del todo la puerta por fuera para que no se cierre y no permite que el transportador vuelva a abrirla hacia dentro.”

 

Claus J. Løland, que estudia transportadores de neurotransmisores en la Universidad de Copenhague explica que esta estructura del transportador podría llevar a descubrir nuevos medicamentos, especialmente aquellos que interaccionan con el sitio de unión alostérico, además de que “enlazarse en esta posición podría tener diferentes consecuencias más allá de la clásica inhibición competitiva”.

 

Løland clasifica el trabajo de impresionante y revolucionario. “El equipo de Gouaux ha avanzado el campo de las estructuras de transportadores desde bacterias hasta humanos en una década, más o menos, y con unas modificaciones mínimas” exclama. “Uno podría pensar que esto hace que las estructuras de los transportadores publicadas con anterioridad resulten obsoletas, sin embargo eso sería una exageración puesto que la mayoría del conocimiento que hemos adquirido acerca del funcionamiento de las proteínas proviene de los transportadores bacterianos.”

 

Artículo original publicado por Celia Henry Arnaud en C&EN
Copyright © 2016, por la American Chemical Society. Todos los
derechos reservados. Esta edición en español es legítima y está
autorizada por un acuerdo especial con la American Chemical
Society.

Traductor

Licenciada en Químicas por la universidad de Zaragoza y Masterizada en Nanotecnología. Emigrada a la pérfida albión desde hace dos años y doctorándome en Catálisis. Interesada en nuevas tecnologías, procesos green y en la innovación. Me relajo corriendo, cocinando y colgándome de un trapecio a cuatro metros sin red.