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A menudo escuchas a la gente preguntarse por qué las medicinas son caras: la codicia de las farmacéuticas, el sistema de patentes, el gobierno, el propio capitalismo. Todos estos factores contribuyen a aumentar el precio de un medicamento, pero hay un factor muy importante y que a menudo se pasa completamente por alto: los medicamentos son caros porque el proceso de descubrimiento que hay detrás es difícil.

 

Y cada vez se hace más difícil. De hecho, si hablamos a nivel puramente científico, el desarrollar un medicamento desde su descubrimiento inicial hasta su llegada al mercado es más complicado que mandar a alguien a la Luna, y esta comparación encierra algo más que una pizca de verdad. En esta serie de artículos voy a tratar de destacar algunos de los desafíos puramente científicos inherentes al descubrimiento de nuevos medicamentos. Y espero que esto ayude a que los ciudadanos de a pie entiendan un poquito mejor el por qué el precio de los medicamentos no tiene sólo que ver con tener beneficios y poder, sino que tiene mucho que ver con la dificultad y la ignorancia científicas; tal y como dice un científico que conozco: “los medicamentos no son caros porque seamos malvados, sino porque somos estúpidos”.

 

De hecho podría acabar este artículo aquí citando una razón sencilla por la cual el descubrimiento de un medicamento es tan tortuoso: la biología es compleja. Otra razón es que se trata de un problema en el que hemos de optimizar varias variables, con la dificultad añadida de que dichas variables forman parte de un sistema que no acabamos de entender, que es complejo e impredecible.

 

Pero la explicación larga es mucho más interesante. El punto de partida es que aún no comprendemos cómo funcionan los sistemas biológicos (en nuestro caso, el cuerpo humano) con la precisión necesaria que nos permitiría modificar, mitigar o curar enfermedades de forma racional y predecible mediante el uso de pequeñas moléculas orgánicas. Que en muchos casos hayamos sido capaces de hacer todo eso es debido tanto al ingenio humano como a la buena suerte. Pero aún hay mucho camino por recorrer; hay muy pocas enfermedades para las cuales tengamos medicamentos que sean eficaces casi siempre y que tengan pocos o ningún efecto secundario. Las enfermedades más importantes como el cáncer o el Alzheimer siguen siendo problemas pendientes, e incluso después de un siglo en el que ha habido un tremendo progreso en áreas como la biología, la química y la medicina, la solución al problema parece que está muy lejos aún.

 

Por tanto, esa es la verdadera razón por la que desarrollar medicamentos cuesta tanto; porque estamos tratando con un sistema biológico que escapa a nuestra comprensión racional y porque intentamos desarrollar una molécula que va a perturbar ese sistema que no acabamos de entender del todo… y todo esto mientras estamos forzados a cumplir múltiples restricciones. Es como si nos pidieran que encontrásemos un gato negro en la oscuridad, con un pie atado a la cabeza y únicamente tuviéramos tres intentos para encontrarlo.

 

El resto de esta serie estará dedicado a exponer los diferentes factores que contribuyen a esta falta de comprensión. El objetivo no es hacer una lista de todas las complicaciones que se dan en el desarrollo de un nuevo medicamento, sino dar una idea de cuáles son los mayores retos a los que se enfrentan los científicos, algunos de los cuales se conocen desde hace décadas y todavía no se han solucionado.  Para reiterar el hecho de que seguimos dando palos de ciego incluso al nivel más fundamental. Esto nos lleva a probar cosas, a movernos como hacía Edison, por el método de prueba y error, probar cien estrategias distintas hasta dar con una que funcione. Si realmente hay una palabra que se puede aplicar a todo el proceso de descubrimiento y desarrollo de un medicamento es la retirada; alrededor del 95% de los medicamentos candidatos que empiezan un ensayo clínico fracasan, siendo la causa más común la falta de eficacia, seguida de efectos secundarios inaceptables. Y como veremos, es muy difícil predecir ninguno de estos parámetros al comienzo. Por lo tanto no es de extrañar que la creación de un medicamento sea cara.

 

Para poder entender lo desafíos a los que se enfrentan los desarrolladores de medicamentos es importante comprender cómo funcionan dichos medicamentos. Casi todas las medicinas son “moléculas pequeñas”, es decir, pequeños compuestos orgánicos como la aspirina formados por unos cuántos átomos, enlaces y anillos como los anillos de benceno. Recientemente ha habido un resurgimiento de “moléculas grandes” como los anticuerpos, pero por el momento centrémonos en las moléculas pequeñas. Para los propósitos de este artículo, el mecanismo de funcionamiento de estos medicamentos se puede reducir a una frase: funcionan uniéndose a proteínas y modificando su función. Como todo sabemos, las proteínas son las bestias de carga de los sistemas vivos, y realizan cada una de las funciones importantes, desde el crecimiento y la reparación a la respuesta y el ataque. No importa de qué proceso fisiológico estemos hablando, desde lanzar una respuesta inmune hasta un pensamiento creativo, siempre va haber un puñado de proteínas involucradas en el proceso. Por lo tanto no es de extrañar que para estar sanos las actividades de cientos de miles de proteínas en nuestro cuerpo deban estar coordinadas y que cualquier ruptura de dicho equilibrio cause  trastorno. En teoría, toda la red de proteínas del cuerpo humano se ve trastornada de una u otra forma cuando estamos enfermos (un problema que es de gran interés para la biología de sistemas), pero afortunadamente para los diseñadores de medicamentos, normalmente son sólo un puñado de proteínas clave las que juegan un papel importante en cualquier enfermedad.

 

Dependiendo de la enfermedad, la proteína podría estar funcionando erróneamente de varias maneras. Por ejemplo, en el cáncer hay normalmente una superproducción de proteínas involucradas en el crecimiento celular. También hay una producción insuficiente de proteínas involucradas en frenar el crecimiento celular. Esto ocurre de una manera más habitual a través de las mutaciones en la estructura de las proteínas, un desafortunado efecto secundario de las maravillas de la evolución y que es parte natural de la división celular. La superproducción de proteínas específicas es de hecho un determinante común en la mayoría de las grandes enfermedades. Entonces la solución parece sencilla: descubrir una pequeña molécula que se enlace y bloquee tales proteínas, que en la jerga del descubrimiento de las medicinas sería considerado como la “diana” del medicamento.

 

Pero aquí es donde empiezan nuestros problemas. En primer lugar, se necesita un montón de trabajo detectivesco y una ardua experimentación bioquímica y genética para saber si una proteína en particular es de hecho uno de los grandes contribuyentes de una enfermedad. Una de las grandes razones por las que los medicamentos fallan en las pruebas clínicas es porque la proteína que es diana del medicamento resulta no ser tan importante para la enfermedad, sobre todo en grandes poblaciones. Hay varias maneras de probar la relevancia de una proteína en un estado en particular de la enfermedad. A veces, pistas accidentales llegan de experimentos genéticos naturales en poblaciones humanas en las cuales los efectos de mutaciones  fortuitas en esa proteína pueden ser observados. Por ejemplo, una de las dianas más populares recientemente en enfermedades cardíacas es una proteína llamada PCSK9, y se dio cuenta de su significado en parte gracias al descubrimiento de un joven monitor de aerobic en Texas con mutaciones en la proteína y unos niveles de colesterol increíblemente bajos. Pero estos casos son raros. La mayoría de las veces los científicos tienen que silenciar artificialmente la función de una proteína usando ingeniería genética para descubrir si de verdad contribuye a un estado en particular de una enfermedad o a su no aparición.

 

Pero aunque se establezca el papel de la proteína en la causa de la enfermedad, no todas las proteínas pueden unirse a una pequeña molécula sintética y ser moduladas por esta, por la simple razón de que la evolución no tiene ninguna razón para provocar que haga eso. Por ejemplo, la medicina cardíaca lipitor (atorvastatina) se une con y bloquea la acción de una proteína llamada hidroximetil-glutaril-coenzima-A (HMG-CoA) reductasa, una proteína clave implicada en los estadios iniciales de la síntesis del colesterol. El colesterol es una de las moléculas estructurales y de señal más importantes que aparece en los sistemas vivos y la cadena de montaje de las proteínas y genes que la fabrican fue colocada en ese lugar por la evolución hace miles de millones de años. No hay una razón plausible por la cual la selección natural debería haber fabricado la HMG-CoA reductasa para unirse a uno de los medicamentos más vendidos que apareció en escena miles de millones de años después. Y aun así aquí estamos, lo beneficiarios de la ingenuidad tanto de químicos como de la naturaleza de tener un medicamento que está considerada como una de las más importantes de la historia para las enfermedades cardíacas.

 

La HMG-CoA reductasa se une al lipitor, pero muchas otras proteínas no. La unión de la HMG-CoA reductasa al lipitor es lo que la hace “medicable”. Sin embargo, muchas otras proteínas son consideradas “inmedicables” y décadas de intentos de “tratarlas” con pequeñas moléculas han fallado. Un ejemplo excelente es una proteína llamada Ras que ha sufre de mutación y superproducción en uno de cada cinco cánceres (sin embargo, recientemente ha habido un intento muy prometedor de tratar a Ras que describiré en otro artículo). La PCSK9 de la que hablo arriba también ha demostrado ser inmedicable hasta el momento. De hecho hay una creencia muy generalizada de que el descubrimiento de medicinas es mucho más difícil ahora porque la mayoría de proteínas medicables fueron escogidas en los 80 y los 90. Esto es lo que conocemos como la teoría de “la fruta que cuelga bajo” sobre el declive en el descubrimiento de medicinas. Hay varias razones por las que una proteína no podría ser medicable, pero una de las razones más comunes es esta: las proteínas medicables tienen profundos, pequeños y bolsillos con una forma apropiada que pueden acoger una pequeña molécula de la misma manera que una cerradura acepta una llave. Al otro lado, las proteínas inmedicables tienen entrantes menos profundos distribuidos a lo largo de una zona extensa. Una pequeña molécula que intente unirse a esta superficie se encuentra con un reto parecido al de un escalador que intenta agarrar un punto de apoyo en la cara de una roca gigante. Sin embargo, debe también recordarse que la designación como “inmedicable” de una proteína podría no ser más que una admisión provisional de ignorancia. Futuros avances en la tecnología podrían hacer la proteína medicable. Una proteína que haya demostrado ser un importante componente de una enfermedad y medicable se denomina “objetivo validado”, y que es adecuada para el descubrimiento de medicinas.

 

En cualquier caso, el primer problema del descubrimiento de las medicinas es que incluso si una proteína en particular está implicada en una enfermedad en particular, podría no ser medicable. Además, incluso si se pudiese tratar con éxito esa proteína, otras proteínas podrían también estar implicadas en esa enfermedad y que podrían compensar la pérdida de la función de la anterior a través de la superproducción. Esto ocurre frecuentemente en el caso del cáncer y es por eso por lo que los pacientes de cáncer a veces se hacen resistentes a un medicamento en particular. Cuando bloqueas una proteína con un medicamento, otras proteínas que también han mutado y están sobreexpresadas toman el relevo, como un camino alternativo en un circuito eléctrico. Esto ocurre frecuentemente también en el caso de los antibióticos, donde las bacterias pueden reaccionar a la llegada de un medicamento produciendo otras proteínas patógenas, o a veces incluso produciendo otras proteínas que puedan destruir al medicamento. Es casi imposible por ahora predecir tales tipos de caminos alternativos, un factor que se añade a la carencia de poder de predicción en el descubrimiento de los medicamentos.

 

Esto concluye la primera parte de esta serie. El descubrimiento de los medicamentos es difícil por dos razones inicialmente. Es difícil encontrar qué proteínas están implicadas en la enfermedad, e incluso si las encuentras, podrían no ser medicables y poder unirse a un medicamento formado por una pequeña molécula. En el próximo artículo veremos como, si encontramos tales proteínas, como entonces encontramos los medicamentos de los que son diana. En otras palabras, ¿de dónde salen los medicamentos?

 

Resumen: ¿Por qué es difícil el descubrimiento de los medicamentos?
Razón 1: Los medicamentos funcionan modulando la función de las proteínas. Es difícil saber exactamente que proteínas están relacionadas con una enfermedad. Incluso si se encuentras esas proteínas, es difícil también saber si su actividad puede ser controlada usando una pequeña molécula como medicamento.

 
En este artículo también ha colaborado Nahúm Méndez Chazarra.
Artículo original publicado por Ashutosh Jogalekar en The curious wavefunction

Traductor

Estudié Física y trabajo en educación en STEM. Colaboro en @Principia_io, @pintofscienceES y @elbuscalibros

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